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阿尔茨海默病（AD）是全球最常见的神经退行性疾病，患者脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成斑块，驱动认知衰退。有趣的是，流行病学数据显示，癌症患者罹患AD的风险较低，但这一现象背后的机制始终成谜。

近日，一项发表于《Cell》的研究通过多组学技术揭晓了答案：外周癌症可通过分泌蛋白Cystatin-c（Cyst-C）激活脑内小胶质细胞的TREM2受体，从而增强Aβ清除能力，显著延缓AD病理进展！这一发现不仅解释了癌症与AD的“此消彼长”，更为AD治疗提供了新靶点。

研究方法：癌症模型与多维度验证

研究人员构建了多种AD小鼠模型（如5xFAD、APP/PS1），并通过尾静脉注射肺癌（LLC）、前列腺癌（RM1）或结肠癌（MC38）细胞，模拟外周癌症状态。

（图示：癌症小鼠模型构建及肿瘤生长验证）

利用蛋白质组学、单细胞RNA测序（scRNA-seq）和免疫荧光等技术，系统分析癌症小鼠脑内Aβ斑块、小胶质细胞活性及分子通路变化。

关键发现阶段性解析

1. 癌症直接减轻Aβ病理

在癌症小鼠中，脑皮层、海马等区域的Aβ斑块数量和面积显著减少，且可溶性Aβ水平下降。值得注意的是，这种保护作用具有普适性，pk10在不同癌种（LLC、RM1、MC38）中均一致出现。

（图示：癌症组Aβ斑块（红色）明显少于对照组，但tau蛋白病理未受影响）

2. 核心因子Cystatin-c的“信使”作用

通过筛选癌症细胞分泌蛋白（CSPs），团队锁定Cystatin-c（Cyst-C）为关键分子。直接注射外源性Cyst-C可模拟癌症的保护效应，而敲除癌细胞的Cst3基因（编码Cyst-C）则消除该作用。

（图示：Cyst-C注射显著降低Aβ斑块负荷）

3. TREM2通路：小胶质细胞的“开关”

机制上，Cyst-C通过结合小胶质细胞的TREM2受体，激活下游SYK磷酸化，进而增强小胶质细胞对Aβ的吞噬和降解能力。在TREM2敲除小鼠中，Cyst-C的保护作用完全消失。

（图示：Cyst-C（绿色）与TREM2（红色）共定位，激活小胶质细胞）

4. 认知功能改善

行为学实验（如Morris水迷宫、Y迷宫）证实，癌症或Cyst-C处理组小鼠的空间记忆和学习能力显著优于AD对照组，且病理改善与认知提升正相关。

结论与展望：从“意外关联”到精准疗法

本研究首次揭示外周癌症通过Cyst-C-TREM2轴调控脑内Aβ清除的跨器官通讯机制。这不仅解释了为何癌症患者AD风险较低，更提示Cyst-C或TREM2激动剂有望成为AD新疗法。

“癌症并非‘敌人’，其分泌的Cyst-C竟能意外助力大脑清理Aβ垃圾，”论文通讯作者评论道，“未来或可开发模拟这一通路的安全药物，实现‘以癌治痴’。”

参考文献

Li et al.， Peripheral cancer attenuates amyloid pathology in Alzheimer’s disease via cystatin-c activation of TREM2， Cell (2026). https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.020

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