当我们谈论宿主与微生物的相互作用时，往往习惯将目光投向那蜿蜒曲折的肠道。然而，作为营养物质和微生物进入人体的第一道关隘，口腔却长期处于聚光灯的边缘。事实上，口腔微生物组（Oral Microbiome）不仅是人体健康的晴雨表，更是一场跨越数万年的宿主与微生物共同进化的见证。

长期以来，我们知道饮食习惯、口腔卫生和生活方式塑造着口腔菌群的构成。但是，为什么在相似的饮食和卫生条件下，有些人终生受困于龋齿（Dental Caries）和牙周病，而有些人却能拥有一口坚固的牙齿？这背后是否隐藏着更为底层的遗传学逻辑？

1月28日，《Nature》的研究报道“Human and bacterial genetic variation shape oral microbiomes and health”，通过宏大的数据规模和巧妙的分析视角，重新定义了我们对“口-身”关系的认知。研究人员利用全基因组测序（Whole-Genome Sequencing， WGS）数据，深入剖析了人类遗传变异如何微调口腔生态系统，并进一步揭示了这些相互作用如何导致特定的口腔疾病。

垃圾数据中的宝藏：从宿主噪音到微生物信号

在基因组学研究的早期，当研究人员对人类唾液样本进行全基因组测序时，他们的目标通常非常明确：获取人类的遗传信息。在比对过程中，那些无法映射到人类参考基因组（Human Reference Genome）上的测序读长（Reads），通常被视为“污染”或“噪音”而被丢弃。

然而，对于独具慧眼的研究人员来说，这些所谓的“垃圾数据”却是一座未被开采的金矿。在这项研究中，研究团队重新审视了来自SPARK队列（Simons Foundation Powering Autism Research）的12，519名参与者的唾液全基因组测序数据。

这不仅仅是一个数据回收利用的故事，更是一次规模上的飞跃。此前关于口腔微生物组的遗传学研究，样本量通常局限在3，000人以内，统计效力（Statistical Power）的不足使得许多微弱但重要的遗传信号难以被捕捉。而这一次，研究人员面对的是超过1.2万人的庞大队列。

数据显示，在这些测序样本中，平均有8.4%的读长并不属于人类，而是源自居住在口腔中的微生物。研究人员利用这些非人类读长，成功量化了645种微生物物种的相对丰度，其中439种在超过10%的参与者中被检测到。通过主成分分析（Principal Component Analysis， PCA），他们发现年龄是驱动口腔微生物组个体间差异的主要因素，其影响力远超性别、族裔或疾病状态。

但这只是热身。真正的挑战在于：如何在这一万多人的基因组中，找到那些能够像指挥家一样调控微生物群落的人类遗传变异？

黏膜上的守门人：FUT2 基因的决定性力量

如果说口腔微生物是一群寻找栖息地的定居者，那么宿主的基因就是决定这片土地是肥沃还是贫瘠的上帝之手。研究人员开发了一种基于微生物主成分（mPCs）的创新统计方法，极大地提高了全基因组关联分析（GWAS）的检测能力。

最终，他们锁定了11个与口腔微生物组构成显著相关的人类基因组位点，其中10个是首次发现的新位点。在这份名单中，一个名为 FUT2的基因以绝对的统计学优势占据了榜首位置，其关联的P值达到了惊人的 3.0 × 10-188。

FUT2基因编码一种名为 α-1，2-岩藻糖基转移酶的酶，这种酶决定了个体是否能够将组织血型抗原（Histo-blood group antigens）分泌到体液（如唾液、粘液）中。拥有功能性FUT2基因的人被称为“分泌型”（Secretors），而携带功能缺失变异（如常见的 W154X 无义突变）的纯合子个体则被称为“非分泌型”（Non-secretors）。

这项研究揭示，FUT2的基因型深刻影响着多达58种口腔细菌的丰度。这不仅仅是简单的数量增减，而是一种生态位的重塑。例如，在分泌型个体的口腔中，某些特定的细菌如Streptococcus gordonii和Abiotrophia defectiva的丰度显著增加，而在非分泌型个体中则显著降低。

这种现象的生物学逻辑在于“耕作”。分泌型个体的唾液和黏膜表面充满了岩藻糖基化的聚糖（Glycans）。对于那些拥有特定糖苷酶（Glycoside Hydrolases）的细菌来说，这无异于一场免费的盛宴。宿主通过分泌这些糖类，实际上是在“筛选”并“供养”那些能够利用这些资源的特定微生物。这解释了为什么一个单一的基因变异能够引起如此广泛的微生物群落震荡——它改变了生态系统的基础营养供给。

更有趣的是，研究发现 FUT2的效应呈现出一种微妙的剂量效应。虽然 W154X 突变通常被认为是隐性遗传（即需要两个突变拷贝才会导致非分泌表型），但在微生物丰度的调控上，杂合子个体（携带一个功能拷贝）的表现介于纯合野生型和纯合突变型之间。这暗示了即使是部分功能的酶活性差异，也足以在微观尺度上改变细菌的竞争优势。

淀粉酶的悖论：AMY1 拷贝数与口腔健康的真实关联

如果说 FUT2决定了细菌能不能“吃”到宿主分泌的糖，那么AMY1基因则决定了细菌能不能从我们的食物中“抢”到糖。

AMY1基因编码唾液淀粉酶（Salivary Amylase），这是人体消化淀粉的第一步。人类遗传学中一个著名的现象是AMY1基因的拷贝数变异（Copy Number Variation， CNV）。在人群中，AMY1的拷贝数差异巨大，从2个拷贝到32个拷贝不等。长期以来，进化生物学观点认为，人类AMY1拷贝数的扩增是对农业革命后高淀粉饮食的适应性进化。

过去的一些研究曾提出，低 AMY1拷贝数与肥胖（BMI增加）相关，理由是消化不充分可能导致代谢问题。然而，这项基于12，519人的大规模研究，以及随后在UK Biobank（41.8万人）和All of Us（23万人）队列中的验证，给出了一个截然不同且具有颠覆性的结论。

首先，数据明确显示，AMY1基因的拷贝数与口腔微生物组的构成存在极强的关联（P = 1.5 × 10-53）。具体而言，它影响了42种细菌的丰度。随着AMY1拷贝数的增加，像Prevotella和Porphyromonas等菌属的某些物种丰度呈现出阶梯式的变化。这是一条极其清晰的等位基因系列（Allelic Series）：拷贝数每增加一点，相关细菌的丰度就随之线性偏移。

然而，当研究人员将目光转向临床表型时，剧情发生了反转。在控制了年龄、性别和遗传背景后，AMY1拷贝数与体重指数（BMI）之间没有发现任何统计学上的显著关联（P = 0.85）。这一结果有力地反驳了之前关于唾液淀粉酶与肥胖之间存在因果联系的假说。

但 AMY1并非对健康无足轻重。相反，它将矛头指向了口腔健康。研究发现，AMY1拷贝数与义齿（Dentures）的使用风险呈极强的正相关（P = 5.9 × 10-35）。换句话说，唾液淀粉酶基因拷贝数越多的人，拥有全口假牙或部分假牙的风险越高。每增加一个AMY1拷贝，使用义齿的几率就增加约2.1%。对于那些拥有极高拷贝数（如16个以上）的人来说，这种风险是低拷贝数人群的1.4倍以上。

这听起来似乎有些反直觉：拥有更强的消化淀粉的能力，为什么反而更伤牙？

其中的机制很可能与“生态位竞争”有关。高水平的唾液淀粉酶能够迅速将口腔中的膳食淀粉分解为麦芽糖和葡萄糖等简单糖类。这些简单糖类是许多产酸细菌（Acidogenic Bacteria）的首选燃料。当大量的简单糖类在口腔中迅速释放时，产酸细菌疯狂生长并代谢产酸，导致牙釉质脱矿，进而引发龋齿和牙周炎，北京pk10最终导致牙齿脱落。

更令人震惊的是，研究人员还鉴定出了两个罕见的 AMY1错义突变（F141C 和 C477R）。这两个突变虽然频率不高（1-2%），但它们对义齿使用风险的影响力惊人。携带一个 F141C 突变拷贝所带来的风险增加，相当于增加了22个AMY1基因拷贝！这表明，除了基因剂量的累加，特定位点的功能改变也能通过类似的生化途径，对口腔微生态施加巨大的选择压力。

细菌的基因组也是表型：ABO 血型与细菌的“菜单”

这项研究最引人入胜的创新点之一，在于它没有止步于“谁在那里”（物种丰度），而是进一步追问“它们携带了什么”（细菌基因剂量）。

传统的宏基因组关联分析往往将细菌物种视为一个均一的整体。但实际上，同一物种的不同菌株之间，基因组结构可能千差万别。这种细菌基因组内的结构变异，恰恰是细菌适应宿主环境的秘密武器。

研究人员将目光聚焦在30种核心细菌的基因组上，分析了它们基因组中特定区域的覆盖深度与人类遗传变异的关系。结果发现了68个细菌基因组区域，其“存在与否”受到人类11个遗传位点的显著影响。其中最精彩的故事发生在 ABO血型基因与Prevotella（普雷沃氏菌）之间。

众所周知，ABO基因决定了我们的红细胞以及分泌液中是否存在A抗原或B抗原。研究发现，宿主的ABO基因型与Prevotella nanceiensis基因组中一段约3kb的区域存在极强的关联（P = 4.8 × 10-19）。这段细菌基因组包含一个编码糖苷水解酶（Glycoside Hydrolase， GH95家族）的基因。数据显示，这个细菌基因的存在并非随机，而是严格依赖于宿主的基因型组合：

1. 必须是分泌型：如果宿主是 FUT2非分泌型（即唾液中没有血型抗原），那么无论宿主是什么血型，细菌携带该基因的比例都很低。

2. 必须有A抗原：在分泌型宿主中，只有当宿主携带A型等位基因（A1或A2）时，细菌携带该基因的比例才显著升高（从约47%跃升至77%）。

3. 剂量效应：宿主基因型对A抗原的合成能力越强（A1 > A2 > O），细菌携带该水解酶基因的“剂量”（即该菌株在菌群中的相对比例）就越高。

这是一个完美的“锁与钥”的进化故事。细菌保留这个糖苷水解酶基因是有代价的，只有当环境中存在它能降解的底物——即宿主分泌的A型血型抗原时，携带该基因的菌株才具有生存优势。这种酶很可能专门用于切断A抗原末端的 α-1，2-岩藻糖基团，将其作为碳源。

更有趣的是，B型血等位基因在这里扮演了竞争者的角色。在杂合子个体中，B型转移酶会与A型转移酶竞争底物，导致A抗原的相对量减少，进而抑制了携带该特定基因的 Prevotella菌株的生长。这种宿主基因型之间的竞争，竟然在细菌的基因组结构上留下了如此清晰的烙印。

粘附的艺术：为了留下来，细菌进化出了“分子魔术贴”

除了“吃”，细菌在口腔中生存的另一个关键挑战是“留”。口腔是一个流动的环境，唾液的冲刷时刻威胁着细菌的定植。因此，如何牢牢地粘附在宿主的组织表面，是细菌生存的必修课。

研究发现，FUT2基因的分泌型状态不仅为细菌提供了食物，还成为了细菌粘附的靶点。在Veillonellasp. 3627（韦荣氏菌的一种）、Haemophilus sputorum（痰液嗜血杆菌）和Haemophilus parahaemolyticus（副溶血嗜血杆菌）这三种细菌的基因组中，研究人员鉴定出了多个与宿主分泌型状态高度相关的基因区域。

这些区域富含编码黏附蛋白（Adhesins）的基因，特别是那些含有 YadA 样结构域（YadA-like domains）的蛋白。YadA 是一种三聚体自转运黏附素，已知能够帮助细菌结合宿主细胞外基质。

数据表明，这些黏附基因在分泌型宿主的微生物组中更常见。这暗示了这些细菌蛋白进化出的功能，正是为了特异性地识别和结合宿主分泌的岩藻糖基化聚糖（即H抗原）。

以 Veillonellasp. 3627 为例，其基因组中存在多个独立的 YadA 样基因簇（vadB到vadF）。分析显示，这些基因在不同个体中的分布呈现出一种组合模式。随着细菌基因组中这些黏附基因数量的增加，其宿主为分泌型的比例也随之升高。这表明，细菌正在通过扩增这些“分子魔术贴”来适应宿主的糖基化环境。

同样的逻辑也出现在链球菌属（Streptococcus）中。Streptococcus mitis和Streptococcus vestibularis的基因组中，编码 CshA 结构域和粘蛋白结合结构域（Mucin-binding domains）的基因也受到FUT2基因型的强烈选择。CshA 已知可以结合宿主的纤维连接蛋白，而粘蛋白结合结构域则直接靶向唾液中的主要成分——粘蛋白。

这描绘了一幅生动的共进化图景：宿主的基因决定了口腔表面的“装修风格”（糖基化修饰），而微生物则相应地进化出了特定的“抓钩”和“吸盘”，以确保自己不被吞咽或吐出。

临床拼图的最后一块：从遗传变异到疾病易感性

这项研究的终极意义，在于将离散的遗传学发现与具体的临床疾病联系起来。

除了前文提到的 AMY1与义齿使用的强相关性外，研究还发现PITX1基因位点同时影响口腔微生物组的构成和牙齿健康。PITX1是一个发育同源异型基因，在小鼠模型中，其敲除会导致下颌牙齿形态的异常。

在全基因组关联分析中，PITX1基因座上的变异不仅是口腔微生物组构成的显著预测因子（P = 3.0 × 10-11），同时也是义齿使用风险的顶级风险位点之一。统计显示，这两个性状在PITX1位点上的遗传信号具有极高的共定位性（r2= 0.99），意味着同一个遗传变异可能通过影响牙齿的发育形态，进而改变了口腔微生物的栖息环境，最终导致了疾病的易感性。

这种多效性（Pleiotropy）在 FUT2基因上也同样存在。FUT2变异不仅重塑了微生物群落，也与义齿使用风险显著相关。这提示我们，宿主遗传、微生物群落和口腔疾病之间存在着一个紧密的三角关系。

在UK Biobank的数十万样本中，研究人员观察到 AMY1、FUT2和PITX1这三个位点是连接宿主遗传与口腔健康的“三巨头”。它们通过不同的机制——营养供给（AMY1，FUT2）、粘附位点（FUT2）和解剖结构（PITX1）——共同编织了我们的口腔健康命运网。

全基因组时代的微生物学

当我们回望这项研究，最令人印象深刻的不仅仅是那个 10-188的P值，而是它所展示的生物学深度。

口腔微生物组并非一个完全随机的外部入侵者集合，而是一个受到宿主基因组严密监控和筛选的生态系统。我们的DNA通过控制唾液的成分、免疫系统的反应以及牙齿的形态，在微观层面上对微生物进行着“选育”。

同时，微生物也在以惊人的速度进行着基因组层面的适应。它们不仅仅是在数量上增减，更是在基因含量上进行着动态调整，以匹配宿主提供的特定环境。这种宿主-微生物的遗传互作（Host-Microbe Genetic Interaction），比我们之前想象的要普遍得多，也精细得多。

对于临床医学而言，这项研究为个性化牙科医疗提供了坚实的理论基础。也许在未来，评估一个人的龋齿风险，不再仅仅是看他吃多少糖或刷几次牙，而是需要结合他的 AMY1拷贝数、FUT2分泌型状态以及口腔菌群中特定功能基因的携带情况。

我们的口腔，确实是一个微缩的宇宙。在这个宇宙中，人类的进化史与细菌的进化史交织在一起，共同书写着关于生存、适应与健康的史诗。而破译这部史诗的密码，才刚刚开始。

参考文献

Kamitaki N， Handsaker RE， Hujoel MLA， Mukamel RE， Usher CL， McCarroll SA， Loh PR. Human and bacterial genetic variation shape oral microbiomes and health. Nature. 2026 Jan 28. doi: 10.1038/s41586-025-10037-7. Epub ahead of print. PMID: 41606319.